Сравнительная эффективность российских и зарубежных средств для остановки наружных кровотечений на основе минеральных сорбентов

«Врач скорой помощи»

02/2016

ОТ НАУКИ К ПРАКТИКЕ

УДК 616-08-031.84

  • Татаревич Елизавета Юрьевна
    генеральный директор
    компании ООО «МДК Медика,
    г. Москва, Россия
  • Лебедев Артем Олегович
    начальник хирургического отделения филиала 4
    «3 ЦВКГ им. А. А. Вишневского»,
    г. Краснознаменск, Россия
  • Кулажин Олег Анатольевич
    к.х.н. директор 27 Научного центра Министерства обороны Российской Федерации,
    г. Москва, Россия
Резюме. Разработка и внедрение в клиническую практику местных гемостатических средств для остановки кровотечения на месте травмы является перспективным научным направлением. Созданное в Российской Федерации медицинское изделие «ГЕМОСПАС» нуждается в доклиническом изучении его свойств и эффективности.
Цель. Сравнить эффективность средства «ГЕМОСПАС» с российскими и зарубежными аналогами ГЕМОСТОП®, QuikClot, Celox, на модели колото-резаной раны в остром эксперименте.
Материал и методы. Гемостатические свойства препарата оценивали на экспериментальных животных-моделях. В качестве модели эксперимента предложено колото-резаное ранение паха с полным пересечением бедренного сосудистого пучка.
Результаты. При использовании ГЕМОСПАС удалось добиться первичного гемостаза в 50% случаев. Интегральный показатель, отражающий устойчивость гемостаза равен 0,5. Все животные выжили в эксперименте. Средний общий объем кровопотери составил 1775,57±202,81 мл. Остановка кровотечения с помощью ГЕМОСПАС характеризуется устойчивым гемостазом, уровень которого сопоставим между опытными группами (р<0,05).
Заключение. Проведенное экспериментальное исследование показало, что исследуемый препарат не уступает по своей эффективности средству «ГЕМОСТОП®», QuikClot и Celox.

Резюме

Негативные тенденции демографической ситуации в стране, рост числа и тяжести техногенных аварий и катастроф со значительными медико-санитарными потерями, усложнение внутри- и внешнеполитической обстановки в связи с ростом терроризма, выдвигают дополнительные требования по совершенствованию средств и методов организации скорой медицинской помощи в Российской Федерации. В числе приоритетных направлений развития, помимо реформ в организационном, финансовом и нормативно-правовом секторе, — совершенствование материально-технической базы [11].До недавнего времени, в качестве средств остановки угрожающих жизни наружных кровотечений, врачи скорой помощи имели только жгут и давящую повязку [1,2]. Но наука шагнула далеко вперед и теперь стали доступны для использования местные гемостатические средства (МГС) высокой эффективности, которые могут останавливать интенсивные артериальные и венозные кровотечения, просты и удобны в использовании, не требуют специальных условий хранения, обладают минимальными нежелательными эффектами [3,7,9]. Список подобных препаратов, в т. ч. отечественных, расширяется год от года. Широкомасштабное применение МГС, как средств первой помощи при массивных кровотечениях, началось с момента серийного выпуска в США первой модели — препарата QuikClot [9]. Далее этот список прогрессивно расширялся. Специалисты выпускали гемостатические агенты из различных материалов, как органического, так неорганического происхождения (HemCon, WuondStat, TraumaDex, Combat Gauze, Celox и др.) [5]. Наиболее эффективные из них стали использоваться в армиях стран НАТО и вошли в комплекты жизнеобеспечения [12].

В Российской Федерации силами специалистов ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России создан и, с 2010 г. запущен в серийное производство препарат «ГЕМОСТОП»» (Патент РФ на изобретение №20091456-52 от 10.12.2009 г.), являющийся представителем класса синтетических цеолитов и первое МГС на отечественном рынке [3]. В 2011 году препарат был принят на снабжение в ВС РФ [3,6]. Накапливая опыт применения данного средства в клиниках и экспериментальных лабораториях, специалисты пришли к выводу, что отрицательное термическое воздействие ГЕМОСТОП на ткани сильно ограничивает дальнейшее его использование [5,7-10]. Эти предпосылки привели к созданию других МГС модифицированной структуры, зарегистрированные под торговой маркой — «ГЕМОСПАС» и «ГЕМОСПАС М». Оба препарата предназначены для остановки кровотечений средней и высокой интенсивности.

Высокие требования, предъявляемые к оснащению комплектно-табельного имущества служб скорой помощи, предполагает всестороннюю оценку их эффективности и безопасности на биологических моделях. В качестве эталонных препаратов должны быть использованы зарекомендовавшие себя средства с высокой гемостатической эффективностью — QuikClot, Celox и ГЕМОСТОП’.

Цель исследования

Сравнить эффективность средства «ГЕМОСПАС» с российскими и зарубежными аналогами ГЕМОСТОП’, QuikClot, Celox, на модели колото-резаной раны в остром эксперименте.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Основой для разработки экспериментальной модели послужили работы Р. Arnaud, Н. Alam, A. Pusateri, В. Kheirabadi и их коллег, которые для проверки эффективности МГС останавливали с их помощью кровотечение из бедренных сосудов у подопытных животных [12-18]. Простота и наглядность предложенной модели позволили использовать ее многими специалистами, как «золотой стандарт» для испытания гемостатических агентов.

Для эксперимента были отобраны 16 баранов романовской породы с массой тела от 25,4-31,7 кг. Собственно эксперимент выполняли в условиях ветеринарной операционной с соблюдением требований локального этического комитета и Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным. На подготовительном этапе подопытные животные были лишены пищи, но со свободным доступом к воде. В день эксперимента, перед транспортировкой в операционную, для индукции анестезии внутримышечно вводили раствор тилетамина в дозе 5мг/кг. В качестве метода общего обезболивания избран эндотрахеальный наркоз изофлураном. Для инвазивного мониторинга артериального давления в сонную артерию устанавливали интродьюсер 5Fr. Инфузию жидких сред производили через установленный катетер 6Fr в наружную яремную вену животного. В паховой области, непосредственно под паховой складкой выполняли разрез длиной 10-12 см с пересечением мышц и сосудистого пучка, в результате чего возникало интенсивное артериовенозное кровотечение (рисунок 1).

Внешний вид раны в паховой области с интенсивным артерио-венозным кровотечением
Рис. 1.
Внешний вид раны в паховой области с интенсивным артерио-венозным кровотечением

После латентного периода длительностью 45 с, за который животные теряли от 18 до 25% ОЦК, производили ручную остановку кровотечения с применением исследуемых МГС (рисунок 2).

засыпание МГС в рану
Рис. 2.
Засыпание МГС в рану
выполнение остановки кровотечения путем временного прижатия раны
Выполнение остановки кровотечения путем временного прижатия раны.

Использование средств осуществляли в строгом соответствии с действующей инструкцией. Одновременно с временной остановкой кровотечения производили восполнение объема потерянного ОЦК 5% раствором гидроксиэтилкрахмала и 0,9% раствором натрия хлорида. После 7 мин ручной компрессии давление на рану прекращали и оценивали результат. При возобновлении кровотечения выполняли повторное применение гемостатика по изложенной схеме. Регистрацию АД производили в течение 60 мин. Оценка эффективности МГС осуществлялась по следующим показателям:

  • количество животных, у которых удалось добиться первичного гемостаза;
  • устойчивость гемостаза (УГ), которую выражали через формулу:

УГ = 1 — общее количество рецидиовов кровотечения (все животные) / общее число применений препарата

  • объем кровопотери;
  • выживаемость.

Изучаемые местные гемостатические средства. Оценке сравнительной эффективности подвергнуты следующие МГС:

  • «ГЕМОСПАС» (ООО «МДК Медика») предназначен для остановки наружного кровотечения различной интенсивности, в том числе при повреждении крупных венозных и артериальных сосудов, в условиях стационара для остановки кровотечения из паренхиматозных органов при неэффективности традиционных методов гемостаза. Может применяться при оказании первой помощи, медицинской помощи вне медицинской организации, а также в амбулаторных, стационарных условиях и в быту. Является производным цеолита NaCaAX, обладающего высокой абсорбирующей способностью. Гемостатический эффект основан на быстром влагопоглощении. При контакте с кровью поглощается большой объем воды относительно массы и объема препарата, что приводит к локальной концентрации клеточных и крупных белковых компонентов крови (в т.ч. факторов свертывания). Это в свою очередь индуцирует формирование кровяного свертка. Кроме того, поверхностный потенциал цеолита способствует активации XII фактора свертываемости крови и тромбоцитов. Для усиления гемостатического эффекта, в состав микрокристаллической решетки, разработчиками добавлен кальций. Последний является кофактором во многих звеньях коагуляционного каскада. Согласно результатам проведенных токсикологических исследований — «Средство перевязочное гемостатическое «ГЕМОСПАС» стерильное» отвечает требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующим с раневой поверхностью и кровью;
  • QuikClot (Z-Medica, Wellington Connecticut, США). Основой данного препарата является цеолит — природный минерал, обладающий высокой способностью к влагопоглощению и большой площадью поверхности [13];
  • Celox торговая марка гемостатических препаратов на основе хитозана, производимых MedTrade Products Ltd. Выпускается в различных лекарственных формах, как правило, в виде порошка или геля в шприц-тюбике. По данным производителя, способен останавливать различные по интенсивности кровотечения, в том числе при повреждении крупных артерий [15].
  • ГЕМОСТОП (ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России) предназначен для остановки интенсивного наружного кровотечения, в т.ч. при повреждении крупных артерий. Представляет собой материал на основе минерального сорбента — гранулированного цеолита.

Результаты и обсуждение

В ходе проведения эксперимента процедура применения гемостатиков, в целом, оставалось стандартной — засыпание препарата как можно ближе к источнику кровотечения, укладывание поверх раны ватно-марлевой подушки и ручная компрессия в течение 7 мин. При возникновении рецидива осуществляли повторное засыпание МГС, в количестве, необходимом для заполнения всей полости раны (с учетом вымывания части препарата непрекращающимся потоком крови) и повторяли алгоритм действий. После нанесения раны возникало струйное профузное кровотечение. В течение 45 с кровопотеря составляла 347,14±117,26 мл. Среднее АД понижалось с 80-90 до 20-23 мм рт.ст. К 4-6 мин отмечалось некоторое возрастание сАД, связанное с временной остановкой кровотечения, компенсаторными механизмами и проводимой гемодилюцией. После начала инфузионной терапии среднее АД животных, у которых был достигнут гемостаз, стабилизировалось на цифрах не менее 60 мм рт.ст.

В группе, где применяли «ГЕМОСПАС» первичного гемостаза удалось добиться у 2 животных (50%). У 3 и 4 особи дважды отмечался рецидив кровотечения. После повторных подсыпаний средства достигнут окончательный гемостаз. Таким образом, общее число рецидивов кровотечения составило — 4, на 8 применений препарата у всех животных. Интегральный показатель, отражающий устойчивость гемостаза равен 0,5. Все животные выжили в эксперименте. Средний общий объем кровопотери составил 1775,57±202,81 мл.

Во второй экспериментальной группе, где использовали Celox, первичный гемостаз достигнут только у 1 особи (25%). У 2,3 и 4 особи отмечено повторное возобновление кровотечения в виде интенсивного подтекания крови из-под ватно-марлевой прокладки. Только у одного животного гемостаз наступил сразу после повторного применения МГС, у двух оставшихся рецидив наступил еще раз, что потребовало 2-3 подсыпаний гемостатического агента. Общее число рецидивов кровотечения составило — 6, на 10 применений препарата у всех животных. Устойчивость гемостаза равна 0,4. Одно животное скончалось на 30 мин эксперимента

от необратимого снижения АД. Средний общий объем кровопотери составил 1668,0±102,03 мл.

В третьей экспериментальной группе применяли препарат QuikClot. По сути, с ним шло сравнение всех регистрируемых параметров в остальных группах, т. к. эффективность этого средства уже была неоднократно доказана в многочисленных исследованиях и экспериментах на животных. В данной группе животных (п=4) первичный гемостаз достигнут в 1 случае (25%). У 2 и 3 особи отмечено возобновление кровотечения 1 и 2 раза соответственно. Общее число рецидивов кровотечения составило — 3, на 7 применений препарата. Устойчивость гемостаза равна 0,6. Все животные выжили. Средний общий объем кровопотери составил 1536,67±117,86 мл.

В четвертой экспериментальной группе применяли препарат ГЕМОСТОП. При использовании на четырех экспериментальных животных первичный гемостаз достигнут в 2 случаях (50%). У 3 и 4 особи отмечено возобновление кровотечения один и два раза подряд соответственно. Общее число рецидивов кровотечения составило — 3, на 7 применений препарата. Устойчивость гемостаза равна 0,6. Все животные выжили. Средний общий объем кровопотери составил 1632,27±121,85 мл. Сводные данные по проведенному эксперименту и результатам анализа представлены в таблице.

В задачу нашего исследования входило сравнение эффективности двух отечественных (ГЕМОСПАС, ГЕМОСТОП») и двух зарубежных (QuikClot, Celox) средств для локального гемостаза в ране при интенсивных артериовенозных кровотечениях. Как можно было уже убедиться, по всем контрольным точкам статистически значимого различия не получено. Нельзя с уверенностью сказать, что какое-то из представленных средств показало лучший результат.

Сводные данные по эффективности изучаемых МГС

Параметры эффективности ГЕМОСПАС Celox QuikClot ГЕМОСТОП Р
Первичный гемостаз 2 (50%) 1 (25%) 1 (33.3%) 2 (67%) 0.79
Общее число рецидивов кровотечения 4 6 3 3 0.05
Общее число применений препарата 8 10 7 7 0.03
Устойчивость гемостаза (у.е.) 0,5 0,4 0,6 0,6 0.87
Средний общий объем кровопотери (мл) 1775,57±202,81 1668,0±102,03 1536,67±117,86 1632,27±121,85 0.76
Выживаемость 100 75 100 100 0.08

Разработанный нами интегральный показатель «устойчивость гемостаза» хорошо отражает ситуацию с количеством рецидивов и повторных применений МГС. Несмотря, на кажущиеся на первый взгляд различия между группами, не подтвердились. Существенным недостатком в эксперименте является малое количество животных, вызванный недостатками в материально-техническом обеспечении. Желательно использовать не менее 6-8 на каждую группу, тогда статистические данные будут более достоверные. При строгом отборе животных необходимо проведения скрининг исследования системы гемостаза на подготовительном периоде, т.к. существенные различия в показателях могут повлиять на результаты. Некоторые исследователи отмечают не полную адекватность примененной нами модели. Считается, что при полном пересечении сосудов быстро наступает гемостаз за счет защитного сокращении мышечной оболочки артерии и вворачивания оболочек сосуда. По данным L. Littlejohn с соавт., при полном пересечении сосудов тампонада раны и /или надежная давящая повязка не уступают по эффективности МГС [19]. На предложенной учеными альтернативной модели краевого повреждения бедренной артерии даже современное табельное гемостатическое средство НАТО «CombatGauze» обеспечивает выживаемость только 33% животных, а первичный гемостаз вообще ни разу не был отмечен. Авторы указывают, что идеальная экспериментальная модель для будущих исследований должна обеспечивать гемостаз только у 30-50% при использовании «CombatGauze» в качестве стандарта [17]. Утяжеление экспериментальной модели позволит отчетливее проанализировать реальную полезность испытываемого МГС, особенно на этапах апробации и внедрения. Необходим более тщательный отбор животных и их рандомизация по группам. Так же считаем нецелесообразным использовать в эксперименте дополнительное тампонирование раны и наложение тугих давящих повязок поверх ран, т. к. это может серьезно исказить результаты эксперимента. Тем более, что сложно добиться стандартизации наложения повязок от случая к случаю.

Несмотря на указанные выше недостатки и ограничения в данном эксперименте, можно сделать предварительные выводы.

ВЫВОДЫ

  1. Препарат «ГЕМОСПАС» по избранным параметрам эффективности не уступает российскому и зарубежным аналогам;
  2. При анализе результатов необходимо придерживаться показателя «устойчивость гемостаза», который позволяет предотвратить ложные выводы;
  3. Для полноценной статистической обработки результатов следует придерживаться четко спланированной методики эксперимента на достаточном количестве материла;
  4. Результатами доклинических медикобиологических и токсикологических исследований, биологическая безопасность медицинского изделия подтверждена, «ГЕМОСПАС» можно рекомендовать к клиническим испытаниям.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Багненко С. Ф., Мирошниченко А. Г., Верткин А.Л.,Хубутия М. Ш. Руководство по скорой медицинской помощи. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 816 с.
  2. Белевитин, А. Б., Самохвалов И. М., Фомин Н. Ф. и др. Проблема временной остановки наружного кровотечения при ранениях магистральных сосудов конечностей от Н.И. Пирогова до наших дней // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2010. — Т. спецвыпуск. — С. 13-18.
  3. Бояринцев В. В, Самойлов А. С., Назаров В. Б. и др. История и современное состояние проблемы остановки наружных массивных кровотечений в России и за рубежом // Московский хирургический журнал. — 2011.—№4. —С. 51-57.
  4. Бояринцев В. В., Юдин А. Б., Назаров В. Б. идр. Доклиническая оценка эффективности местных гемостатических препаратов (экспериментальное исследование) // Медицина катастроф. — 2010. — №3 (71). — С.23-25.
  5. Дмитриев В.А. Применение современных местных гемостатических средств при тяжелых повреждениях печени в системе многоэтапной хирургической тактики («DamageControl» при политравме (клинико- экспериметальное исследование): Дисс….канд. мед. наук. — СПб, 2013.— 121 с.
  6. Мирошниченко Ю. В., СтупниковА. В., МиляевА. В. Обоснование состава и структуры современной системы комплектно-табельного оснащения войскового звена медицинской службы вооруженных сил российской федерации // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2011. — Т.З. — С. 214-219.
  7. Рева В.А. Обоснование системы временной остановки наружного кровотечения при ранениях магистральных сосудов конечностей на догоспитальном этапе: Дисс….канд.мед.наук. — СПб, 2011. — 237 с.
  8. Самойлов А. С, Вашурина А. О., Лебедев А. О., Борщевский В. С. Оценка возможности применения средства «Гемостоп» для остановки кровотечения из ран печени в условиях коагулопатии и гипотермии // Труды межрегиональной научно-практической конференции «Реабилитация хирургических больных в условиях модернизации отечественного и регионального здравоохранения». — 2013. — Чита. — С.140-141.
  9. Самохвалов И.М., Рева В.А., Пронченко А.А. и др. Местные гемостатические средства: новая эра в оказании догоспитальной помощи // Политравма. — 2013. — №1. — С.80-82.
  10. Степанов Ю. А., Каркищенко Н.Н., Черкасов М. Ф.идр. Изучение эффективности препарата «ГЕМОСТОП»» в эксперименте на животных// Биомедицина. — 2010. — №5. — С. 50-58.
  11. Электронный ресурс: [http:// gosprog.ru]
  12. Alam Н„ Burris D„ DaCortaJ. etal. Hemorrhage control in the battlefield: role of new hemostatic agents// Mil. Med. — 2005. — 170. — P.63-69.
  13. Alam H„ Chen Z„ Jaskille A. et al. Application of a zeolite hemostatic agent achieves 100% survival in a lethal model of complex groin injury // Trauma. — 2004. — 56.— P.974-983.
  14. Arnaud F., Teranishi К., Tomori Т. et al. Comparison of 10 Hemostatic Dressings in a Groin Puncture Model in Swine 11 Vase. Surg. — 2009. — 50. — P.632-639.
  15. Buddy G. at a!. An Alternative Hemostatic Dressing: Comparison of CELOX, HemCon, and QuikClot 11 Journal Academic Emergency Medicine. — 2008. — 74-81.
  16. Kheirabadi B., Acheson E., Deguzman R. etal. The potential utility of fibrin sealant dressing in repair of vascular injury in swine//J.Trauma. — 2007. — 62, — P.94-103.
  17. Kheirabadi ft, , McCarron R. etal. Development of a standart swine hemorrhage model for efficacy assessment of topical hemostatic agents//J. Trauma. — 2011. — Vol. 71. — Suppl. 1. — P.139-146.
  18. Kheirabadi B., Scherer M., ScotJ. Determination of efficacy of new hemostatic dressings in a model of extremity arterial hemorrhage in swine 11 Trauma. — 2009. — 67 — P. 450-460.
  19. Littlejohn L„ Devlin J., Kircher S. et al. Comparison of Celox-A, ChitoFlex, WoundStat, and Combat gauze hemostatic agents versus standart gauze dressing in control of hemorrhage in swine model of penetrating trauma // Emerg. Med. — 2011. — Vol. 18. — N4. — P.340-350.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

пятнадцать + двенадцать =